目前用于开发小分子Protac药物的E3连接酶，主要是MDM2、IAPs、VHL、CRBN、DCAF和RNF等，它们各有优缺点。 [1] 1. MDM2-Protacs. 最早的MDM2-Protac利用Nutlin-3a的衍生物作为结合配体降解雄激素受体（AR）。 [2]虽然其并非是很有效的降解剂，但它为Protac降解靶蛋白提供了有力证据。 再之后Idasanutlin的衍生物被用作MDM2结合配体，设计得到的Protac分子A1874可以有效降解溴结构域蛋白4（BRD4）。 [3] MDM2-Protacs选择性结合在MDM2表面 …

E3 连接酶是引起靶蛋白泛素化的关键结构，它的配体包括诸多种类， CRBN (Cereblon)、 VHL (von Hippel-Lindau)、 IAP 及 MDM2 等为目前常见类别。在选择上一般 CRBN 度胺类配体，其次是 VHL 及 IAP 等由内源性配体肽段的衍生结构。

protacs最常用的e3连接酶是 vhl 和crbn，而基于crbn的protacs相对基于vhl的protacs来说在口服吸收方面处于更合适的化学空间，多个基于crbn的protacs进入临床研究，包括最著名的两个化合物arv-110和arv-471，其中arv-471已经进入三期临床。

2019年6月15日 · The von Hippel-Lindau (VHL) and cereblon (CRBN) proteins are substrate recognition subunits of two ubiquitously expressed and biologically important Cullin RING E3 ubiquitin ligase complexes. VHL and CRBN are also the two most popular E3 ligases being recruited by bifunctional Proteolysis-targeting …

2021年11月17日 · 目前用于开发小分子Protac药物的E3连接酶，主要是MDM2、IAPs、VHL、CRBN、DCAF和RNF等，它们各有优缺点。 [1] 1. MDM2-Protacs. 最早的MDM2-Protac利用Nutlin-3a的衍生物作为结合配体降解雄激素受体（AR）。 [2]虽然其并非是很有效的降解剂，但它为Protac降解靶蛋白提供了有力证据。 再之后 Idasanutlin的衍生物被用作MDM2结合配体，设计得到的Protac分子A1874可以有效降解溴结构域蛋白4（BRD4）。 [3] 图2 A1874（蓝色：PEG3 …

基于三种不同E3连接酶CRL2VCHL、CRL4CRBN和CRL4DCAF15的全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选显示，CRBN、VHL和DCAF15的缺失介导了对PROTAC耐药性。 研究提示，肿瘤通过介导其非必需E3连接酶的突变，获得对于PROTAC的耐药。 使用RNAi研究，8种用于PROTAC的E3连接酶，至少5种对于肿瘤细胞功能是非必需的。 研究显示，对于CRBN-PROTACs和VHL-PROTAC耐药的基因改变没有重叠，因而交替使用招募不同E3连接酶的PROTACs可能是克服耐药的途径 …

2021年1月24日 · 发现与E3酶受体蛋白特异性结合的底物具有偶然性，目前报道的PROTAC主要靶向CRBN与VHL，尽管CRBN与VHL是否会发生突变以及突变后是否对PROTAC有影响还是未知，但了解新的E3酶并开发相应的PROTAC具有重要意义，也面临巨大挑 PROTAC布局与设计 自2013年成立PROTAC公司Arvinas ...

2022年8月27日 · 为了设计 bcrabl protac，作者将波舒替尼和达沙替尼与vhl 和 crbn e3 泛素连接酶配体结合。 优化的连接基团可以诱导 BCR-ABL 靶标和 VHL E3 连接酶之间的良好相互作用，从而导致 BCR-ABL 的降解。

2019年12月23日 · In this study, we developed a series of VHL-CRBN heterodimerizing PROTACs in which pomalidomide is linked with VHL ligand and demonstrated that these PROTACs exclusively induced the...

2022年7月22日 · crbn 和 vhl配体与三种不同的激酶靶向支架配对的比较表明：vhl 配体可以靶向 crbn 的 protac 未靶向的另外16 种激酶，这表明增加e3连接酶配体的多样性可以增加靶标的数量。